去势抗击性前烈腺癌（CRPC）是前烈腺癌重大突破情况的终末时段.，其首要驱动安装因素分析为雄肾上腺素多巴胺受体（AR）数据走势走势通路再成功激活。AR数据走势限溶液剂（如恩杂鲁胺）虽能暂时的限制CRPC重大突破情况，但抗药率高，不究为临床治疗方法治疗方法的核心理念难处。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑师范大学考研/山大齐鲁/江西师范大学考研合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

调查结果显示

01.几组学研究分析重置ZDHHC2为关键所在分子

蛋清组、脂质组、棕榈酰化突显组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2促进企业CRPC体细胞在恩杂鲁胺医治后的存留

02.ZDHHC2的转录宏观调控

借助ChIP-Atlas发展FOXA1、AR等可能管控ZDHHC2，ChIP-seq出现FOXA1在ZDHHC2打火子的占用率有效增加，而AR无不同之处（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均有效降低了ZDHHC2的mRNA及淀粉酶级别（图2E-H），过体现FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需结合实际TET2才行管控ZDHHC2，且TET2影响不依懒其酶活（图2K-L）；且发展FOXA1/CXXC5/TET2软型物借助改善ZDHHC2打火子区H3K27ac级别，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC肿瘤细胞中，ZDHHC2人类基因的转录层次调整

03.ZDHHC2凭借克制铁意外死亡增进耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2组织蛋白质组展示，铁死忙重中之重驱动程序基本要素ACSL4相关系数上浮（图3C），脂质组展示脂质新陈代谢絮乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1正确处理（ZDHHC2减缓剂）可相关系数新增CRPC组织的脂质过氧化的的水平、MDA的含量、脂质ROS，变少组织存活率（图3H-J）；ZDHHC2过表述可较低所诉铁死忙指標，维护线粒身材态（图3K-L）；铁死忙减缓剂（Lip-1）可减弱恩杂鲁胺对敏感脆弱CDX三维模型的抑瘤成效，单位证明铁死忙是恩杂鲁胺效果的重中之重介导基本要素。

图3 ZDHHC2利用可抑制脂质过氧化的物形成和铁自杀，推动恩杂鲁胺抗药力性

04.ZDHHC2进行USP19增进ACSL4泛素-蛋白酶酶体化学降解

ZDHHC2仅的导致到ACSL4蛋清标准（不的导致到mRNA），泛素-蛋清酶体可抑药物溶液剂（MG132）可逆反应转ACSL4可可降解，而自噬可抑药物溶液剂（Baf-A1）没用，认定书其房产调控依赖于泛素化可可降解（图4A-C）；棕榈酰化蛋清组筛分到4个泛素有关蛋清，仅敲低USP19可变低ACSL4蛋清标准（不的导致到mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4马上双方角色（GSTpull-down/PLA核验），确认可减弱ACSL4的K48位泛素化提高其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前端腺癌组织机构集成块表示ACSL4与USP19蛋清标准正有关，与ZDHHC2负有关（图4B-G）。

图4 ZDHHC2采用USP19提高ACSL4的泛素-球蛋白酶体生物降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19就直接切合，切合区域性为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT试验介绍信USP19存在着内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR建立体现，仅ZDHHC2敲除可取得减低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过呈现可提升其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及变异试验介绍信，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变异体棕榈酰化能力取得减低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化克制其与ACSL4的结合在一起

ZDHHC2过把你想表达出来可以减少USP19与ACSL4的互为影响，TTZ1清理或ZDHHC2敲除则减弱该影响（图6A-C）；USP19C152S突变的体与ACSL4结合在一起更强，可特殊减弱铁牺牲、完善恩杂鲁胺强烈性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁牺牲激发，验证ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特喜欢的人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改废其与ACSL4的充分意义，行而实现压制铁致死来增进耐药肺结核性

07.ZDHHC2抑止剂TTZ1的药效与安全可靠性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不要印象ACSL4的关卡、铁致死指标图及恩杂鲁胺刺激性性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1刺激性/抗药性上皮细胞及恩杂鲁胺抗药性PDX模式中，TTZ1可显著性完全恢复ACSL4的关卡、重置铁致死、瓦解抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺合作使用的不印象小鼠增重、肾脏功效功效（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处里后促使CRPC肿瘤细胞的杀灭

文章标题工作小结

本理论探究根据去势反击性排头兵腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核间题，依据两组学分折看见棕榈酰转回酶ZDHHC2是关键所在动力系数，诱发恩杂鲁胺抗药性肺结核；理论探究组织发掘的ZDHHC2活性朋友克药物制剂TTZ1可在CRPC细胞核系和用户种类异种移植后（PDX）模式中瓦解恩杂鲁胺抗药性肺结核，核实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是缓解CRPC抗药性肺结核的可以用在药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中错误过抒发，并减弱铁阵亡策略图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱动物学可可以提供好新产品最齐面、新技术组织体制最稳定的半胱氨酸表达系列表表好新产品，还包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、氧化反应呈现、氧化钙含量巯基，沉淀了多种多样的的项目体力，电子助力一整套表表句子先生发表。作脂质排泄查测方向的精耕者，拜谱动物学共建了完整的脂质排泄解決工作方案一般包括:MLT4500医美高通骁龙骁龙量靶向药物疗法疗法治疗药物脂质组、PLT5500绿色植物高通骁龙骁龙量靶向药物疗法疗法治疗药物脂质组、靶向药物疗法疗法治疗药物脂质组（2500+）、短链脂质酸、氧化钙含量脂质酸靶向药物疗法疗法治疗药物排泄组并且 非靶向药物疗法疗法治疗药物脂质组、邀请管理咨询，合作协议共研!

参考资料论文参考文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（考生专著有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）