心肌黏胶仟维化是更多灵魂消化道疾病无良继发性的关键点方面，当下缺失直观对于成黏胶仟维受损细胞的特性制疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不禁证明了心肌氯纶化的崭新有这种情况机能，还找到一个多款已应用药品的新不同的用途，为某些困境产生了的提升性处理好情况报告。

研究分析结局

01、层面靶点

SNO-PKM2在心肌玻璃纤维化中特异形增高

研究通过S-亚硝基化呈现胆固醇质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表明于CFs、心肌上皮细胞中未论文检测到，成為核心理念科研對象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，查证NO是体现特征。某些看见头次指明SNO-PKM2是心肌纤维棉化的炎症因子聊天体现淀粉酶，为新机制钻研设定核心区靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏病棉纤维化整个过程中增大

02、遮盖位点

Cys49和Cys326是关键因素作用位点

经过高效液相色谱-关联质谱分析一下，精淮技术鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语重中之重位点。用途安全验证表现，沉默不语内源性PKM2后，经过形容Cys49/326S双甲基化体（MUT）可可以阻隔AngII诱发的SNO-PKM2提升，并减弱CFs刺激启动标签物α-SMA形容，且不干扰基线程序下PKM2的四聚化和酶吸附性。

图2 PKM2的S-亚硝基化遭受在Cys49/326位点

03系统滞后效应

SNO-PKM2压制PKM2特异性驱使CFs激发

设备构造剖析显视Cys49和Cys326属于PKM2催化反应设备构造域，掩盖后可以变低PKM2酶生物，摧毁其高生物四聚体设备构造（双突然变化体可修复）。功能表模块上，SNO-PKM2进行减缓PKM2，引致糖酵解遇阻、磷酸戊糖前提条件提高的肿瘤细胞代谢重java开发，互相引发线粒体耗氧率变低、ROS增加、膜电位差损失，之后力促CFs繁殖及向肌成玻璃纤维肿瘤细胞差异性。心衰病患心肌团队中PK酶生物正相关高于供体，证实了这一项功能表模块修改。

图3 SNO-PKM2加速心室成黏胶纤维板内部向肌成黏胶纤维板内部差异性

04、分子结构原则

GSN依赖于经由能够线粒体神经太过紧绷裂开

顺利实现免疫细胞共积累整合质谱数据分析，选择出与PKM2间接帮助的凝溶胶血清（GSN）为核心内容河流下游大分子。实验室可确认，AngII刺击后，PKM2与GSN整合变弱，GSN与干劲关于血清1（DRP1）整合增进。制度化上，SNO-PKM2顺利实现减低PKM2四聚化，释放出GSN，力促DRP1-S616位点磷过酸及线粒体运输，发生线粒体过度的分裂主义，最中系统激活CFs。敲低GSN或阻止CaMKII可阻挡该操作过程，逆袭食物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依赖关系性玩法介导DRP1的线粒体转位

5、机体安全验证

PKM2敲除减弱纤维板化，突然变化体可援救

引入CFs特喜欢的人PKM2條件性敲除（cKO）小鼠，TAC操作后会发现：cKO小鼠灵魂缩水/舒张功能键严重破坏（EF、FS拉低，E/E’提高），心肌肥大、胶原沉淀积累强势增多，否认CFs中PKM2缺损耽误纤维棉化。向cKO小鼠转染SNO反击型PKM2双突变的体后，以上所述病症表型均强势逆袭，而转染纯天然型PKM2没有这样的特效，而且心肌组识中SNO-PKM2标准、线粒体分列系数恢复功能正常人。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠突发核心肥大和核心钎维化

06、手术治疗潜质

mitapivat含水量依赖感性改善黏胶纤维化

身体里调查提示 ，mitapivat服用量依耐性增大PKM2特异性，降底食物仟维化圆形标志物形容；身体里调查中，TAC小鼠接受mitapivat（10/50mg/kg，每日一十次）后，小心肝系统、心肌肥大及食物仟维化均显著减少（P<0.0001），高服用量更易EF、FS靠近一般关卡。显然，mitapivat兼有和预防（TAC后立马给药）和诊疗（TAC后2周给药）用，且无显著肝肺肾副用。

图6 mitapivat预治理 消除了TAC引导的心肌玻璃纤维化和心血哀竭

句子个人总结

本调查头次证明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌棉黏胶化学纤维化”的完整详细制度化：PKM2的Cys49和Cys326位点亚生物污泥掩盖，根据抑止其生物与四聚化、干扰信号GSN双方功能，能够DRP1介导的线粒体过头裂变，最后更改密码CFs。PKM2更改密码剂（通常是mitapivat）可抑制某病理信号通路，合理可以棉黏胶化学纤维化。mitapivat已获准诊疗选用，稳定性明显，即将尽快促进至心肌棉黏胶化学纤维化诊疗调查，为某种存在靶向手术治疗手术治疗的肠道疾病供给新策咯。

拜谱个人心得体会

该论述第一回证明SNO-PKM2（Cys49/326位点）经过GSN-DRP1通道安装驱动线粒体适度分列，从而启用心肌成合成钎维细胞膜诱发心肌合成钎维化；FDA获准药材mitapivat可经过启用PKM2恰恰能阻隔该通道，为心肌合成钎维化供给新医疗思路。

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考虑文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.